EQUIVALENCIA FARMACEUTICA NO ES EQUIVALENCIA TERAPEUTICA. ¿POR QUE?

Autor : Dr. Eduardo Gallardo - Artículo publicado en el Boletín del Centro de Estudios para el Desarrollo de la Industria Químico-Farmacéutica Argentina - CEDIQUIFA. Número 42. Año 2003. 1. INTRODUCCION Las directivas de la Comunidad Económica Europea (CEE) se ocupan de asegurar un mínimo de calidad en los medicamentos genéricos (1). Está claro que el mayor beneficio de éstos, es el menor precio por ausencia de costos de investigación y desarrollo, con lo que se logra una mayor accesibilidad a los medicamentos ya establecidos. En contraposición a esto, una mayor accesibilidad a medicamentos de calidad insuficiente, más que beneficios, trae aparejados mayores costos y dificultades a pacientes, médicos y sistemas de salud por confusiones derivadas de ineficacia en los tratamientos y/o aparición de eventos adversos. Estos, si no son identificados, complican la evolución clínica. 2. DEFINICIONES = La acción farmacoterapéutica de un producto debe ser reproducible para poder ser confiable. La acción óptima del medicamento se logra cuando “llega al sitio de acción en concentraciones adecuadas y durante el período de tiempo necesario” (biodisponibilidad). Se entiende que “dos productos son bioequivalentes cuando siendo farmacéuticamente equivalentes (iguales dosis, contenidos y formas de administración), sus biodisponibilidades después de la administración en igual dosis molar son similares en tal grado que sus efectos, respecto a eficacia y seguridad, serán esencialmente iguales”. Dadas las inversiones necesarias para realizar estudios clínicos con poder suficiente para demostrar equivalencias terapéuticas entre dos productos, en determinados casos es recomendable asumir que los datos farmacocinéticos pueden utilizarse para establecer la bioequivalencia. El producto “innovador” es aquel que ha presentado la documentación original completa para solicitar el permiso de comercialización. Se definen productos esencialmente similares a un “innovador” cuando tienen la misma fórmula cuanti y cualitativa de sustancias activas, iguales formas farmacéuticas y se ha demostrado cuando es necesario, su bioequivalencia con el producto original. Estos productos son designados como “genéricos” o “genéricos de marca” y pueden comercializarse cuando se vence la protección otorgada por la patente del medicamento innovador. Por otra parte, un producto medicinal es terapéuticamente equivalente a otro, cuando demuestra clínicamente la misma seguridad y eficacia, utilizando las mismas formas farmacéuticas, vías de administración y dosis. En la práctica, las evidencias de bioequivalencia se toman como prueba de equivalencia terapéutica cuando los excipientes son bien conocidos y seguros, utilizándose la misma información básica para prescribir. 3. DISEÑO Y CONDUCCION DE ESTUDIOS = Los estudios de biodisponibilidad deben realizarse aplicando los conocimientos actuales de farmacocinética y ser acordes a las reglas de buenas prácticas clínicas, incluyendo la participación de un Comité de Etica. Se utilizan preferentemente diseños cruzados y aleatorizados y generalmente son suficientes estudios con monodosis. En algunos casos se solicitan adicionalmente estudios con niveles plasmáticos en concentración estable (“steady state”). Esto se aplica en casos de problemas de sensibilidad por dosis únicas elevadas, o mayor variabilidad interindividual de las concentraciones. También se solicita en casos de farmacocinéticas variables según dosis o tiempo-dependientes y por último, cuando se utilizan productos de liberación retardada. El número de sujetos voluntarios debe estar justificado por criterios estadísticos, según la desviación de la característica en estudio (hasta un 20 %) y con un mínimo de 12 voluntarios. Los muestreos deben ser suficientes para cubrir al menos el 80 % del área bajo la curva y en casos de estudios con nivel plasmático estable, se recomienda realizar ciclos completos de 24 horas, que permitan detectar ritmos circadianos en la biodisponibilidad. Para las indicaciones en adultos, se incluyen pacientes de ambos sexos, de 18 a 55 años, en ayunas y preferentemente no fumadores. En los estudios de biodisponibilidad, se determina la forma y el área bajo la curva de las concentraciones de la droga en plasma. Con ésta y la excreción renal acumulada, se determina la cantidad y proporción de su absorción. Asimismo se determinan otras características farmacocinéticas según sea necesario por el tipo de droga. Los análisis bioquímicos utilizados para determinar el principio activo o sus derivados en el plasma u otros fluidos corporales deberán cumplir requisitos de especificidad, precisión y exactitud. Deberán tenerse en cuenta la estabilidad del producto a dosar en las muestras biológicas, así como requerimientos especiales para el análisis de isómeros o formas quirales activas. Los productos a analizar deben haberse fabricado de acuerdo a las Buenas Prácticas de Fabricación. Serán comparados con el producto de referencia innovador. Las muestras del primer lote se compararán asimismo, con los lotes obtenidos al llegar a la fabricación en escala, debiendo demostrar la misma disolución in vitro. El fabricante deberá retener un número suficiente de muestras del producto durante el tiempo de vencimiento asignado más un año, para permitir la repetición de los estudios in vitro e in vivo, a requerimiento de las autoridades. Adicionalmente, siempre se informarán los resultados de los estudios de disolución in vitro obtenidos con los lotes del producto en estudio y del de referencia, que fueran hallados bioequivalentes. El reporte de los estudios deberá ser claro, adjuntando la documentación completa y con las firmas de los responsables participantes, tales como monitores e investigadores en sus respectivas secciones. También deberán identificarse los lotes utilizados y correspondientes certificaciones del fabricante. 4. SOLICITUDES PARA PRODUCTOS CONTENIENDO NUEVAS SUSTANCIAS ACTIVAS (Nuevas entidades químicas) = Las nuevas entidades químicas de acción sistémica deberán incluir las determinaciones de biodisponibilidad en comparación con su administración intravenosa. Si esto no fuera posible, se utilizará una suspensión oral estandarizada. Las formas a comercializar, serán validadas mediante estudios comparativos con las utilizadas en los estudios clínicos, en especial en los de determinación de dosis. 5. SOLICITUDES PARA NUEVOS PRODUCTOS 4. CONTENIENDO SUBSTANCIAS ACTIVAS APROBADAS. Cuando un nuevo producto va a utilizarse como sustituto de un producto medicinal aprobado, como equivalente farmacéutico, deberá demostrarse o justificarse su equivalencia. Deberán efectuarse estudios de bioequivalencia si la bioinequivalencia puede tener significación terapéutica. Los estudios de bioequivalencia serán realizados si hay: a) riesgo de bio-inequivalencia y/o b) riesgo de fracaso farmacoterapéutico (eficacia) o disminución de la seguridad clínica. Los siguientes criterios secuenciales se consideran útiles para evaluar la necesidad de realizar estudios in vivo: 1. Productos orales de liberación inmediata y acción sistémica: 1.1. Indicado en patologías serias que requieren respuesta asegurada. 1.2. Escaso margen terapéutico. 1.3. Farmacocinética complicada por absorción